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2.2.7. 放置条件

通常,制剂应在一定的放置条件下(在适当的范围内)进行评价,以检验其热稳定性,必要时检验其对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失。选择的放置条件和研究时间长短应充分考虑贮藏,运输和使用的整个过程。

对配置或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验,可为标签上的配置、贮藏条件和配置或稀释后的使用期提供依据。申报批次在货架寿命的开始和结束时,应作为正式稳定性试验的一部分。如果申报前不能提供整个货架寿命期的试验数据,应提供第12个月或最近一次测定的这些数据。通常,对承诺的批次不必重复这项试验。

申报时的长期试验应至少包括三批申报批次的至少连续12个月的试验,并应继续试验至足以涵盖建议的货架寿命期。注册申报评价期间累计的其他数据,如有关管理当局需要,也要呈报。由加速试验和中间试验放置条件所得到的数据,可用于评价短期偏离标签贮藏条件的影响(如运输途中可能发生的情况)。

制剂长期试验、加速试验及必要时中间试验的放置条件在下节详述,除另有规定外,可采用下节所述的“一般情况”的放置条件。经说明也可使用其他放置条件。
2.2.7.1. 一般情况

如果在25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH条件下进行长期试验,而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著变化”,则增加中间放置条件下的试验,并对照显著性变化的标准进行评价。初次申报应包括在中间放置他叫剑侠进行12个月研究中的至少6个月数据。

通常制剂的“显著性变化”定义为:
1、 含量与初始值差5%;或用生物或免疫法测定时效价不符合规定;
2、 任何降解产物超过认可标准;
3、 外观,物理常数,功能试验(如颜色,相分离,再分散性,粘结,硬度,每揿剂量)不符合认可标准。然而,一些物理性能(如:栓剂的变软,霜剂的熔化)的变化可能会在加速试验条件下出现;
另外,对于某些剂型:
4、 PH不符合规定
5、 12个计量单位的溶出度不符合规定

2.2.7.2. 包装在非渗透容器中的制剂
对包装在非渗透容器中的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失,因为这种容器具具有防止潮湿和溶剂通过的永久屏障。因此,包装在非渗透容器中的制剂稳定性研究可在任何湿度下进行。
2.2.7.3.包装在半渗透容器中的制剂
包装在半渗透容器中的水溶液制剂,除物理、化学、生物和微生物稳定性评价外,应评价潜在的失水性。这种评价可在如下所述的低相对湿度条件下进行,以证明其可以放在地相对湿度的环境中。对于非水或溶剂型基质的药物,可建立其他可比较的方法并报告。
5%作为长期试验条件,则无中间试验条件。 2°C/35% RH 如果把30°C
如果在25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH,条件下进行长期试验,而在加速放置条件下6个月期间内的任何时间点发生除失水外的显著变化,应增加按“一般情况”下所述的中间试验,以评价30℃时温度影响。在加速试验放置条件下,仅失水一箱发生显著性变化,不必进行中间试验。然而,应有数据证明制剂在建议的货架寿命期贮藏在25℃,40%RH时无明显失水。

包装在半渗透容器中的制剂,在40℃,不超过25%RH的条件下放置3个月,失水量与原始值相差5%,可认为有显著性变化。然而,对小容器(≤1ml)或单剂量包装容器,只要说明理由,40℃不超过25%RH放置3个月失水5%或以上是可以的。
可用另一种方法来进行上表推荐的参比相对湿度条件下的研究(无论是长期还是加速试验) ,即在高湿情况下进行稳定性研究,然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。具体方法是通过实验测定包装容器的渗透因子,或如下比例所示,利用计算得到的同一温度下不同湿度的失水率之比得出。一个包装容器的渗透因子可以用拟包装的制剂在最差的情况下(如:系列浓度中最稀的一种)经实验测定而得。

测定失水的例子

对于包装在一定包装容器,一定大小尺寸,一定装量的制剂,计算其在参比相对湿度下的失水率的方法,是用在相同温度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。但应证明在贮藏过程中,实测时的相对湿度与失水率之间呈线性关系。
例如,在温度40℃下,计算放置在不超过25%RH时的失水率,就是将75%RH时测得的失水率乘以3(相应的失水率之比)

60% RH 25% RH 1.9
60% RH 40% RH 1.5
65% RH 35% RH 1.9
75% RH 25% RH 3.0
除表中所列之外,其他相对湿度条件下有充分根据的失水率之比也可采用。
2.2.7.4. 拟冷藏的制剂
如果制剂包装在半渗透容器中,应提供适当的信息以评价失水程度。
如果加速试验3-6个月期间发生显著变化,建议的货架期寿命应根据长期试验中实际时间的数据而定。

如果加速试验前三个月发生显著变化,应讨论短期偏离标签上的贮藏条件(如在运输途中或搬运途中)对药物的影响。必要时可对一批制剂进行少于3个月但更频繁的测试来验证。如果前3个月已发生了显著变化,就不必继续进行6个月的试验。

2.2.7.5. 拟冷冻贮藏的制剂
对拟冷冻贮藏的制剂,货架寿命期应根据长期试验放置条件下实际时间的数据而定。虽然没有加速试验放置条件,但应对一批样品在略高的温度下(如:5±3℃或25±2℃)放置适当时间进行测定,以了解短期偏离标签贮藏条件对该制剂的影响。
2.2.7.6. 拟在-20℃一下贮藏的制剂
应酌情处理。
2.2.8.稳定性承诺
当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架寿命时,应承诺在批准后继续进行稳定性研究,以建立确切的货架寿命。
当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架寿命,则认为不需进行批准后的承诺。否则,有下列情况之一的也应承诺。
1.如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据单未至货架寿命,应承诺继续这些研究直到建议的货架寿命和进行六个月的加速试验。
2.如果递交的稳定性研究数据资料包含的生产批次少于三批,应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的货架寿命和进行六个月的加速试验,并补充试验的批次到至少三批,进行直到所建议的货架寿命的长期稳定性和进行六个月的加速试验。
3.如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据,则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究直到所建议的货架寿命和进行六个月的加速试验。

除非有其他的科学依据,用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究申报批次的方案相同.当申报批次的加速试验有显著变化而需进行中间试验时,承诺批次可进行中间试验,也可进行加速试验。然而,如果承诺批次的加速试验有显著变化,也要进行中间试验。

2.2.9. 评价
申报时应采用系统评估来评价稳定性资料,包括物理化学生物和微生物测定的结果,以及制剂的特殊属性(如固体口服制剂的溶出度)。
稳定性研究的目的是根据至少三批制剂的测定结果,确定将来所有在相似条件下生产和包装的制剂的货架寿命和标签上的贮藏说明。批次间变异的程度会影响将来生产的产品在货架寿命期内符合规范的可靠程度。
有时数据表明降解和变异非常小,以至于从数据上就可以明显看出所申请的货架寿命期是合理的,这时通常不必进行正式的统计分析,只要提供省略的理由即可。
分析那些可能会随时间变化的定量参数的一个方法是:将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为货架寿命。如果分析表明批件变异较小,最好将数据合并进行整体评估。具体做法是:先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验(如p值>0.25表示有显著性差异)。如果不能合并,总的货架寿命可以根据其中那批货架寿命最短的时间来定。
降解关系的性质将决定是否可将数据转换为线性回归分析。通常这种关系可表示为算数或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏,应该用统计方法进行检验。
如果合理,在报批阶段,可依据长期储藏条件下获得的实测数据,有限外推得到超出观察时间范围外的货架寿命。这合理性应基于已知的降解机制,加速试验的结果数学模型的良好的拟合度、批规模、稳定性数据的支持程度等。然而,外推法的应用是建立在确信“在观察范围外也存在着相同的降解关系”的基础上的。
任何评价不仅要考虑含量测定,还要考虑降解产物和其他有关的属性。如有必要,应注意考察质量平衡情况和不同的稳定性和降解特性。

2.2.10. 说明书/标签
应按照相应的国家/地区的要求,在标签上说明贮藏条件。该说明应建立在制剂稳定性评价的基础上。必要时,应有特殊说明,尤其是对不能冷冻的制剂。应避免使用如“环境条件”或“室温”这一类术语。标签上的贮藏条件直接反应制剂稳定性。失效期应标在容器标签上。