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 7. 一般情况
长期试验条件由申请者决定。如果把30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH作为长期试验条件,则无中间试验条件。
如果在25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH条件下进行长期试验,而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著变化”,则增加中间放置条件下的试验,并对照显著变化的标准进行评价。除非另有规定,中间试验应包括所有试验项目。初次申请应包括在中间试验条件下进行的12个月研究中的至少6个月的数据。
原料药的显著变化即指不符合规定。
8.拟冷藏的原料药
出以下情况外,应根据本指导原则评价冷藏条件下的稳定性试验数据。在加速试验条件下,如果在3-6个月之间出现了显著变化,则应根据在长期试验条件下实际时间的数据来确定建议的再试验日期。
在加速试验条件下,如果在前3个月内产生显著变化,则应讨论短期偏离标签上贮藏条件(如在运输途中或搬运中)对药物的影响。必要时,可对一批原料药进行少于3个月但取样更频繁的测试来论证。如果在前3个月已产生显著变化,就不必再继续进行6个月的试验了。
9.拟冷冻贮藏的原料药
对于拟冷冻储存的原料药,应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试验期。虽然没有加速试验放置条件,但应取一批样品,在略高的温度(如:5℃±3℃或25℃±2℃)下放置适当的时间进行试验,以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件(如在运输或搬运时)对药物的影响。
10. 拟在-20°C以下贮藏的原料药

应酌情处理
11. 稳定性承诺
当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的再试验日期时,应承诺在批准后继续进行稳定性研究,以建立确切的再试验日期。
当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的再试验日期,则认为不需要进行批准后的承诺。否则,有下列情况之一的也应承诺。
1. 如果递交资料包含了至少三批生产批次的稳定性研究数据但未至再试验日期,应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期。
2. 如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批,应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的再试验日期,并补充生产规模的批次至少到三批,进行直到所建议的再试验期的长期稳定性研究。
3. 如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据,则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究,直到所建议的再试验日期。
除非另有充分的科学依据,用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。
12.评价
稳定性研究的目的是通过至少三批原料药的试验和对稳定性资料(包括物理、化学、生物和微生物等试验结果)的评价,建立适合将来所有在相似条件下生产出来的原料药的再试验日期。批次间变异的程度将会影响将来生产的产品在再试验日期内质量符合规范的可靠程度。
有事数据表明降解和变异非常小,以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的,这时通常不必进行正式的统计分析,只要提供省略的理由即可。
分析那些可能会随时间变化的定量参数的一个方法是:将平均曲线的95%单侧置信限于认可标准的相交点所对应的时间点作为再试验期。如果分析表明批件变异较小,最好将数据合并进行整体评估。具体做法是:先对没批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验(如p值>0.25表示有显著性差异)。如果不能合并,总的再试验期可以根据其中那批再试验期最短的时间来定。
降解关系的性质将决定是否可将数据转换为线性回归分析。通常这种关系可表示为算数或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次(当适当时)的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏,应该用统计方法进行检验。
如果合理,在报批阶段,可依据长期储藏条件下获得的实测数据,有限外推得到超出观察时间范围外的再试验期。这合理性应基于已知的降解机制、加速试验结果、数学模型的良好的拟合度、批规模及所获得的支持性的稳定性数据等。然而,外推法的应用建立在确信“在观察范围外也存在着相同的降解关系”的基础上的。
任何评价不仅应考虑含量测定,还应考虑降解产物的量和其他有关的属性。
13.说明书/标签
应按照相应的国家/地区的要求,在标签上说明贮藏条件。该说明应建立在原料药稳定性评价的基础上。必要时,应有特殊说明,尤其是不能对冷冻的原料药。应避免使用如“环境条件”或“室温”这一类术语。从稳定性资料中可得出再试验日期,如必要,应在容器的标签上注明再试验日期。