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总则

系统性的稳定性评价
原料药稳定性资料是系统性的稳定性评价的一个组成部分。
1.强制破坏试验
原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物,而这降解产物又可帮助了解降解途径和分子内在的稳定性,并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破坏试验的类型将取决于各种原料药的性质极其所包含的制剂类型。
强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验,它包括温度(高于加速试验温度10℃,例如50、60℃)、湿度(如RH75%或更大)、氧化、光解对原料药的影响;该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时,在一较宽的pH范围内对水解的敏感程度。光稳定性试验是强制破坏试验的一部分,关于它的标准条件在ICH Q1B中讲述。
在强制破坏试验条件下检查降解产物,对于了解降解途径和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而,如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成,则可不比再专门检查。
这些研究的结果应整理成文件并报告给管理部门。
2.批的选择
进行正式的稳定性研究,应提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料,申报批次应是中试规模生产的批次,其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。
3. 包装容器
进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。
4.规范
规范就是一系列的试验、分析方法和建议的认可标准,在ICH的Q6A和Q6B中阐述。此外,原料药降解产物的规范在Q3A中阐述。
稳定性研究应检验那些在贮藏期间易便化的,可能影响其质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经论证能指示稳定性的分析方法。稳定性研究是否需要重复及重复程度取决于论证研究的结果。


5.试验频率
对于长期试验,试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的再试验期至少为12个月的原料药,在长期放置条件下的试验频率一般为:第一年每3个月一次,第二年每6个月一次,直到建议的再试验期。
在加速试验放置条件下为期六个月的研究中,至少进行包括初次和末次的3个时间点(如0,3,6)的试验。根据研究开发的经验,预计加速实验结果可能会接近显著变化限度,则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。
6. 放置条件
一般,原料应在一定的放置条件下(在适当的范围内)进行评价,以检验其热稳定性,必要时也检验其对湿度的敏感性。选择的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到贮藏、运输及其使用的整个过程。
申报的长期试验应至少包括三批申报批次的至少12个月的试验,并应继续考察足够的时间以涵盖建议的再试验日期。当管理当局要求时,在注册申请评价期间积累的其他资料也应呈报。从加速试验和必要时进行的中间试验放置条件下得到的数据可用于评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响(如在运输途中可能发生的情况)。 原料药长期试验,加速试验及必要时的中间试验放置条件在下节中详细列出,除另有规定外,原料药应采用下述“一般情况”的放置条件,经说明,也可使用其他放置条件。