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阿普司特(apremilast)

阿普司特


 全新机制治疗银屑病的小分子药物——百亿美元级市场新星,竞争对手为单抗类天价药物,疗效确切,价格优势明显,更适合我国国情。
 全球首个明确用于治疗银屑病关节炎的药品——细分市场尚未被挖掘,市场容量被低估。

一、 项目概述
国际通用名:apremilast
中文通用名:阿普司特
国外商品名:Otezla
CAS号:608141-41-9
化学结构式[1]:

适应症:磷酸二脂酶4(PDE4)抑制剂,用于治疗
1. 银屑病关节炎;
2. 准备光疗或全身治疗患者的中至重度斑块型银屑病
剂型:口服、片剂
规格:10mg,20mg,30mg
使用方法:
(1)为减低胃肠道症状,按照以下给药时间表,推荐剂量30mg每天2次:
肾功能正常患者调剂剂量方案
第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天及其后
AM AM PM AM PM AM PM AM PM AM PM
10mg 10mg 10mg 10mg 20mg 20mg 20mg 20mg 30mg 30mg 30mg
(2)在有严重肾受损患者中(肌酐清除率(CLcr)用Cockroft-Gault方程估算低于30 mL/min) Otezla的剂量应减低至30 mg每天1次。此类初治患者,按下调整剂量[2]。
肾功能受损患者调剂剂量方案
第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天及其后
AM AM AM AM AM AM
10mg 10mg 10mg 20mg 20mg 30mg


二、国外上市情况[1]
国家 状态 时间
美国 (Psoriatic arthritis )Launched 2014-03-31
(Psoriasis)Launched 2014-09-23
欧洲 Pre-registration 2013-12-31
日本 Phase 3 Clinical 2013-06-30


三、国内申报情况
截止2014.10.15,国内未有注册申请
四、作用机制及该机制优势和特点
1.作用机制
阿普司特为专属环腺苷酸(cAMP)的磷酸二酯酶4(PDE4)口服抑制剂。PDE4抑制剂会导致细胞内cAMP水平增高。关于阿普司特对银屑性关节炎患者中发挥的明确治疗作用还不是很清楚[2]。
2.该机制的优势与特点
阿普司特为口服小分子抑制剂,比注射用的生物制剂要方便而且价格更低廉;安全性良好:无机会性感染(包括TB)、在关键的PsA PALACE-1试验中没有观察到淋巴瘤或心血管疾病。在动物研究中的中枢神经系统不良反应以及呕吐方面阿普司特相对于其他PDE4抑制剂有较好的治疗指数[1]。常见不良反应包括腹泻恶心和头痛,大多为轻至中度,而重度不良反应的发生率与安慰剂相似。
阿普司特是一种强有力的口服选择性PDE4抑制剂,是炎症疾病的潜在治疗药物。抑制PDE4酶可导致细胞内cAMP水平增高,即可影响多条炎症通路。在体外通过对不同类型细胞以及刺激物证实阿普司特可抑制多种炎症介质的合成,如细胞活素类(如TNFα、IFNγ、IL-2、IL-12和IL-23),化学增活素(CXCL9和CXCL10),金属蛋白酶(MM9-3)和类花生酸类物质(LTB4),阿普司特有力的抑制了内在免疫应答,如当对适应性面免疫应答有较小影响时体内脂多糖诱导的TNFα的生成[1]。
3.关于PDE4酶抑制剂的研发过程[4]:
药物种类 优势与特点 缺点
茶碱类药物
(如氨茶碱)
美国上市,注射剂 非选择性抑制剂,
1.通过抑制PDE3使支气管舒张;
2.通过PDE3和PDE4抑制炎症细胞的活性,其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低得多 氨茶碱对中枢神经系统、胃肠道及心血管系统的PDE抑制作用导致了很多副作用,如头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作用限制了它的应用
第一代
洛利普兰
(rolipram)
Schering AG开发,FDA未批准 对PDE4酶具有特异性作用的抑制剂;最初,洛利普兰用于抑郁症的治疗,日本明治精工株式会社开发洛利普兰用于哮喘和COPD的治疗 由于它会导致强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应,使临床应用受到限制
第二代
西洛司特
(cilomilast)
葛兰素,FDA未批准 由于其选择性地与PDE4受体上的PDEL位点相结合,这与第一代洛利普兰的结合点(PDEH)不同,其胃肠道不良反应较第一代洛利普兰明显减轻 FDA最终给予西洛司特否定票,主要原因是来自对西洛司特有效性方面的质疑。此外,在4项关键临床研究中,西洛司特组患者的退出率达26%,有一半患者是因为副作用而退出,主要是胃肠道不适(恶心、腹泻、腹痛和呕吐)以及COPD恶化,而安慰剂对照组为20%
Lirimilast
辉瑞, FDA未批准 用于COPD治疗的PDE4抑制剂 Ⅱ期临床研究中出现了常见的恶心和呕吐副作用
Piclamilast
安万特公司,FDA未批准 由于临床研究中出现了大量的恶心反应而被叫停
首个FDA批准PDE4抑制剂
罗氟司特
(roflumilast)
Nycomed公司研发,其商品名为Daxas;口服、片剂 最初于2010年7月获得欧盟批准,随后在2011年2月获得FDA批准。其适应症为减少严重COPD急性发作(加重)频率、缓解症状恶化。
1.2005年,在欧洲开展的Ⅲ期临床RATIO试验的结果并不理想,撤销了之前递交的上市许可申请。
2.在FDA批准上市前的专家小组讨论中仍然是5票赞成10票反对,专家们主要的反对意见是:效用一般,而且临床研究显示该药有精神方面的副作用,还有腹泻、恶心等胃肠道反应以及体重减轻。最终FDA 还是批准了该药的上市,但上市时需附带用药指南,告知患者该药存在对精神健康方面的潜在危险,包括情绪变化、思维变化、行为变化,以及不明原因的体重减轻。
3. 罗氟司特2012年在美国的销售额不到8000万美元,对于COPD用药而言,这一数字显然不够理想。
阿普司特apremilast
口服,片剂 口服小分子药物,安全、方便、价格低廉;详见“四、作用机制及该机制优势和特点” 疗效确切,不良反应比之前的同类药物明显降低,耐受性良好,详见“国外三期临床情况总结”


五、国外三期临床情况总结
1、银屑病关节炎三期临床研究结果总结
2013年,在第77届ACR/ARHP年度会议中报道了PALACE1,2,3的pooled分析安全数据。该实验分组为:组1、组2、组3分别为服用阿普司特20mg,服用阿普司特30mg以及安慰剂组。阿普司特的耐受度可达一年。
阿普司特20mg 阿普司特30mg 安慰剂组
16周的ACR20 29到38% 34到43% 19到20%
16周HAQ-DI得分的平均变化 -0.14到-0.20 -0.19到-0.26 -0.07到-0.10
52周时的HAQ-DI最小临床重要区别 61.5% 64.2% 72.7%
美国风湿病学会标准获得至少20%(ACR)在各PALACE试验中的结果
阿普司特20mg 阿普司特30mg 安慰剂组
PALACE 1 31.3% 39.8% 19.4%
PALACE 2 38.4% 34.4% 19.5%
PALACE 3 29.4% 42.8% 18.9%
2013年6月,来自PALACE1,2,3的pooled分析数据在欧洲风湿病防治协会年代会议上报道,最多数的不良反应为腹泻、恶心、头痛以及上呼吸道感染(最新FDA药品标签中提到不良反应:对于银屑性关节炎患者,最普遍的不良反应为腹泻、恶心以及头痛;对于银屑病患者最普遍的不良反应为腹泻、恶心、上呼吸道感染以及头痛(包括张力性头痛))。没有观察到主要的心脏病事件、恶性肿瘤事件、系统偶然感染或肺结核复发。
阿普司特20mg 阿普司特30mg 安慰剂组
由于不良反应而终止 5.6% 7.2% 4.2%
体重减轻患者比例 57.9% 56.8% 40.1%
体重减轻> 5%患者比例 12.7% 11.0% 3.9%
2012年1月,在旧金山的第30届年度JPMorgan 卫生保健会议上报道出该三期实验中服用20mg或30mg阿普司特的安全性是相似的,但30mg组的治疗效果比20mg组提高了40%[1]。
2、银屑病三期临床研究结果总结
时间:2010年10月启动随机,安慰剂对照,双盲的ESTEEM 1。
主要终点:患者在第16周达到PASI中(PASI 75 )至少提升75 %的比例。
患者人数: 844名,预计于2016年11月完成。招募工作已经在2012年1月完成。
结果:2013年1月,据报道,试验达到了第16周PASI 75的主要端点;此时,试验工作正在进行中。2013年3月,在佛罗里达州迈阿密的美国皮肤病学会年会上公布了这一试验结果。
阿普司特组 安慰剂组
16周的PASI-75 33.1% 5.3%
全身初治患者 38.7% 7.6%
生物初治患者 35.8% 5.9%
阿普司特的基础平均百分比变化值PASI评分16周时下降54.9%,32周时下降61.9%[1]。
2013年10月,在土耳其伊斯坦布尔的第22届EADV会议上公布了类似的数据。2010年11月,第二个三期临床试验ESTEEM 2启动。这项随机,双盲,安慰剂对照试验预期将在413例中度至中度牛皮癣患者中评估apremilast的疗效。主要终点是16周时患者达到PASI中至少有75 %的改善。该试验预计将于2016年12月完成。患者招募已经于2012年1月完成。 2013年1月,据报道该实验在第16周时遇到了PASI75的主要终点。2014年3月进一步的实验数据在第72届美国皮肤病学会年度会议上公布[1]
阿普司特组 安慰剂组
16周达到PASI-75比例 28.8% 5.8%
16周达到PASI-50比例 55.5% 19.7%

六、商业分析
    1、“银屑病关节炎”适应症清晰明确,无直接竞争对手,细分市场尚未被挖掘,市场容量被低估。
阿普斯特是第一个被批准专门用于治疗银屑病关节炎的小分子药物。国内对银屑病关节炎没有针对性的药物,文献报道中,治疗该病的药物主要包括非甾体抗炎药,激素类药物,改善症状类类风湿性关节炎药物以及银屑病治疗药物。
    国外对该病的治疗目前主要是阿达木单抗,其说明书中的适应症是类风湿关节炎、强直性脊柱炎。
    以下是从CNKI数据库中检索“银屑病关节炎”所得文献中归纳总结的用于治疗银屑病关节炎的临床应用药物:
表3.传统治疗方法以及目前市场上与阿普司特竞争的药物:
    药物种类或治疗方法[1,3] 特点或优势 劣势
    传统治疗方法竞争药物 光疗法 适应症:主要用于治疗银屑病
    他们作为一线用药是有效的[3] 对于银屑性关节炎看不到病情好转 [3]
    富马酸酯(fumaric acid esters)
    维生素A(systemic retinoids)
    非甾体抗炎药(NSAIDs) 可作为轻度银屑性关节炎的一线用药[3] 并不建议作为治疗银屑病的药物,因为会加重皮肤感染[3]
    系统皮质甾类(systemic corticosteroids) 还没有有效的临床试验数据以及该药与银屑患病面积扩展相关[3]
    甲氨蝶呤(Methotrexate) 被FDA批准用于重度、使残废的银屑病;英国、德国、法国、瑞典以及西班牙批准用于重度银屑病;欧洲批准该药用于伴随性银屑病但限制在银屑性关节炎上的使用;作为一线用药,使用普遍,并与生物制剂联用 对银屑病效果不如其他药物(如环孢霉素A、阿达木单抗),对银屑性关节炎效果不大,并且服药过程中该药与肝毒性、肺毒性、骨髓毒性以及致畸性相关;另外,对银屑病患者会带来肝病(如脂肪肝)、酒精中毒、转氨酶升高的风险因素
    黄酰类药物(Sulfasalazine) 被认为可通过抑制5-脂氧化酶通路来发挥抗炎的作用[3] 并没有被FDA批准用于治疗银屑病或银屑性关节炎,不良反应有胃肠道反应,不耐受,关节痛,可逆的精液减少症,白细胞减少症以及粒细胞缺乏症[3]
    来氟米特(Leflunomide) 嘧啶合成抑制剂,可抑制T细胞激活与增殖,在对于关节炎以及银屑性关节炎的随机双盲安慰剂对照试验中,来氟米特改善了皮肤与关节的症状[3] 没有被FDA批准用于银屑病与银屑性关节炎,但被欧洲药监局批准用于银屑性关节炎,与胃肠道毒性(如腹泻、恶心),肝酶升高,感染风险升高以及白细胞减少症相关[3]
单克隆抗体
(如优特克洛 Ustekinumab) IL-12/23的单克隆抗体,对关节炎有效,在对于银屑性关节炎的二期临床研究中显示出可改善ACR应答等级以及明显改善皮肤疾病、附着点炎、趾炎 与机能[3] 有生物制剂可能共有的问题[3]
    目前市场上与阿普司特竞争的药物 甲氨蝶呤(Methotrexate) 价格便宜,有长的使用史,并且内科医生对该药很熟悉;是中重度银屑病全球最广泛用药以及临床建议一线用药[1] 有文献指出甲氨蝶呤以及环孢霉素等传统治疗关节炎药物,对于银屑性关节炎的治疗效果不充足,作用短暂,并且有显著的安全性问题[3]
生物制品中Enbrel与Humira比较突出 分别每周一次和每月两次用药[1] 然而生物制剂对大部分患者可能会失去效果,成本高,安全性问题,有不良反应或因为静脉或皮下注射而导致的不便[3]

    生物抗肿瘤坏死因子(如依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)以及阿达木单抗(Adalimumab)) 对于关节炎与银屑性关节炎有效[1]
    光疗法(Phototherapy) 常用于治疗银屑病,因为其安全性,无系统毒性以及免疫抑制影响[1]
非处方药物如水杨酸(salicylic acid)以及煤焦油(coal tar) 很早就应用,轻度牛皮癣患者经常服用非甾体抗炎药以及此情况下作为二线用药的甲氨蝶呤[1] 病人对其的耐受性不好[1]
    银屑病关节炎( Psoriatic arthritis, PsA )是一种与银屑病相关的慢性炎性关节病, 它在银屑病患者中的患病率为6%-39%。既往被认为是类风湿关节炎(RA)的一种亚型, 直至1964年才因认识到其发病机制及临床特征与RA有明显区别, 从而将其列为一种独立的疾病。目前, PsA的发病机制尚不清楚,皮肤损害与PsA严重程度的临床表现不尽相同。除中轴关节损害外, PsA可存在非对称性的侵蚀性的外周关节炎。目前对该病的治疗缺乏相应的标准指南, 主要的治疗方法基本是参照RA 的治疗经验或者按照银屑病进行治疗。
银屑病是非常常见的皮肤疾病,在我国发病率较高,极大影响患者生活质量,其中6-39%的患者最终会发展成银屑病关节炎,加重病情,但临床上又缺乏针对性的药物,因此临床对于本品并没有专门的治疗方案,此部分细分市场可以认为处于被忽视的状态,而对于银屑病关节炎,文献报道其有0.123%的发病率,这个数字在我国庞大的人口中代表着极其可观的市场潜力!阿普斯特是第一个批准上市专门用于治疗银屑病关节炎的小分子药物,市场上没有直接的竞争对手!本品上市后,如果能将适应症细分出来,在缺乏有力竞争对手的情况下,在这个被严重低估的市场容量中,必定会有非常大的盈利空间。
    2、新的银屑病适应症扩大适应症领域,极大扩展市场空间。
    本品用于治疗银屑病关节炎的适应症于2014.3月获得FDA批准,随后于9月23日FDA再次批准其用于治疗斑块性中至重度银屑病。
    8月26日Fierce Pharma发表Carly Helfand文章,阐述在不久的将来银血病市场会烽烟四起,不仅新一代新药互相角逐,还要对垒重磅炸弹Enbrel的生物仿制药。诺华、塞尔基因(Celgene)、安进、阿斯利康,还有Cipla和其它公司将共同争夺高达百亿美元的银屑病市场。
银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣,是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病。银屑病并不致命,但到目前为止还不能治愈,且能严重影响生活质量甚至身心健康。银屑病的发病病因还不是很清楚,通常认为主要由免疫介导,是一种“自身免疫系统失调”。同时又和遗传因素、感染、紧张应激、药物等相关。轻度银屑病通常采用局部外用药物治疗,比如皮质类固醇激素、维生素D类药物。重度或者对外用药物不反应的患者,尤其是红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病及关节病型银屑病等,需用系统治疗才能有效减缓症状。除了肌肉或静脉滴注甲氨蝶呤、环孢素等小分子免疫抑制剂以外,注射肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂,比如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、和Enbrel(依那西普)等生物制剂疗效明显,且副作用更小。最近,针对促炎细胞因子白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素-23(IL-23)、和白细胞介素-17(IL-17)等单克隆抗体在多个临床实验中和依那西普相比显示更好的疗效,除此之外,安进公司和阿斯利康合作开发的brodalumab、默克的MK-3222、和强生的guselkumab也都在进行晚期临床开发,并显示明显疗效。
但总结以上情况,目前所有在研并受瞩目的产品,都是生物制剂,价格高昂。对于我国的现实国情,普通患者甚至大部分医保患者也难以承受生物制剂高昂的价格。阿普斯特是目前治疗银屑病热门药物中唯一一个小分子药物,更适合我国的现实国情。
    3、潜在的扩大适应症领域
    本品用于治疗银屑病关节炎的适应症于2014.3月获得FDA批准,治疗银屑病的适应症于2014年9月23日获批,后续用于治疗难治愈的掌拓癣、头皮癣以及甲癣的适应症二期临床研究中,且均取得了比较乐观的结果。
2013年10月,在土耳其伊斯坦布尔皮肤病与性病年度会议的欧洲学院的第22届会议提出了关于难治性患者亚群和健康相关的生活质量措施的进一步数据。
试验设计与患者人数:使用阿普司特(30 mg,每天两次)治疗甲癣患者(N = 558)和至少是中等头皮癣患者(N = 563)。
    结果:
阿普司特组 安慰剂组
16周时改善比例 22.5% 6.5%
32周时改善 持续改善,43.6%
16周时 SCPGA比分达到0-1比例 46.5% 17.5%
32周时 SCPGA比分达到0-1比例 同16周结果
此外, 844例患者中阿普司特治疗组在各种标准化的测量的基础上显示能够显著改善健康相关的生活质量[1]。

2013年1月,本品用于治疗白塞氏病的适应症获得FDA“孤儿药”资格
    4、缺乏后续竞争产品
本品的适应症领域为银屑病关节炎和银屑病。除了上述第2条中所列处于研发热门的生物制剂,我们以“Psoriatic arthritis(银屑病关节炎)”和“Psoriasis(银屑病)”为关键词检索汤森数据库,过去五年内未见到有“银屑病关节炎”适应症的药物处于临床研究状态;用于治疗银屑病的药物,处于临床研究阶段中用于治疗银屑病的“小分子”药物统计如下:

Name 适应症 最高状态 地域 状态开始日期 备注
CT-327
Psoriasis Phase 2 Clinical Us
11-NOV-2011 二期临床,距上市甚远
Tacrolimus
他克莫司 Psoriasis Phase 3 Only Germany 21-MAR-2012 市场已有产品
Methotrexate

甲氨蝶呤 Juvenile rheumatoid
Psoriasis
Rheumatoid arthritis Pre-registration US 27-JAN-2014 目前在用,抗肿瘤药物,毒性大,耐受性不好
E-0116 Psoriasis Phase 3 Clinical only US 20-OCT-2010 已中止
steroid therapy (topical lotion, Psoriasis, PM) Psoriasis
Phase 3 US 31-MAY-2013 激素外用
pefcalcitol
Psoriasis Phase 3 Clinical US 06-JUN-2013 VD3衍生物,局部用药,信息量极少
dimethyl fumarate Psoriasis Phase 3 Clinical Only spain 30-SEP-2012 主要适应症是多发性硬化症
DFD-01 Psoriasis Phase 3 Clinical Us 21-NOV-2013 喷剂,信息量极少,未见到1、2期临床研究信息
CF-101
Psoriasis
Phase 3 Us
EU 01-AUG-2011 2014年刚开始试验
calcipotriol + betamethasone dipropionate ( Psoriasis
Pre-registration Only Japan 23-AUG-2013 激素药物
根据以上检索结果,我们可以认为本品在5-8年内不会存在直接的竞争对手!

七、国际市场预估
    新获批的Apremilast与此前的PDE4酶抑制剂有所不同。IMS公司预测其2018年销售额将超过6亿美元[1]。Celgene公司曾表示到2017年apremilast的销售额可以达到15亿美元。华尔街分析师的预测一直比较保守,与RBC Capital Markets预测到2017年销售额将达到10亿美元,而Cowen和Co预计2018年全年销量额将达到4.75亿美元[6]。
    Halifax的Dalhousie大学皮肤科研究主任理查德•兰利博士说,“从医生的角度来看,由于其出色的风险/利益分析,apremilast绝对是一个一线治疗药物。”该研究的主要研究者之一说。“我认为医生和患者对这种药物的接受度将是非常高的[7]。
    Celgene公司表示apremilast和后续的候选产品将成为公司未来增长的关键平台-其重要性如同现今的Revlimid,和其前身THALOMID。炎症和免疫学的临床研究和开发的副总裁兰德尔史蒂芬说,apremilast临床试验至今都没有引发严重的安全隐患,如竞争对手,安进公司的Enbrel可能发生的严重感染。他说,这意味着该药物不需要患者进行持续的血液监测。副作用通常十分轻微,如头痛。该公司表示,这种药物每年在治疗银屑病和银屑病关节炎方面可能产生大于20亿至30亿的销售额[8]。
    一位J.P. Morgan的分析师杰夫•米查姆说,“在我们看来,相对的早期apremilast的程序性和有效性数据不必十分重视,这些并不是压倒性的证据,”即便如此,他指出该药物的销售潜力至少为5亿美元,将与在银屑病市场占主导地位的安进公司的Enbrel展开竞争。Enbrel能够抑制肿瘤坏死因子蛋白,通过注射方式给药,Apremilast是一种口服药物[9]。
汤森路透数据对本品的市场预估情况如下:

图1 阿普司特在美国销售额及预期[1]
图2阿普司特市场份额2012v2018[1]
八、知识产权情况
本品核心专利为CN100427085,是阿普斯特用于PDE4抑制剂的用途专利,到期日2023年3月。
十、项目进展
我公司目前已经完成原料合成工艺研究,制剂工艺研究也已接近尾声,已进入加速和稳定性考察阶段。市售品照片如下:

参考文献:
[1] apremilast, THOMSON REUTERS PHARMATM, 06-OCT-2014
[2] OTEZLA® (apremilast) tablets, for oral use Initial US Approval: 2014
[3] Mease PJ, Armstrong AW.Managing Patients with Psoriatic Disease: The Diagnosis and Pharmacologic Treatment of Psoriatic Arthritis in Patients with Psoriasis.Drugs. 2014 Mar;74(4):423-41.
[4] PDE4抑制剂Apremilast研发不平路,新药汇,www.xinyaohui.com, 23-Apri-2014
[5] http://pharmainfo.ddns.info:84/
[6] http://cn.reuters.com/article/companyNewsEng/idCNL3N0RO52Y20140923
[7]http://cn.reuters.com/article/companyNewsEng/idCNL2N0MI1BP20140321
[8] http://cn.reuters.com/article/companyNewsEng/idCNN0824244520100408
[9] http://cn.reuters.com/article/companyNewsEng/idCNN1521916320091215