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阿维巴坦(Avibactam)

 阿维巴坦(Avibactam

阿维巴坦(Avibactam, NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比,具有长效和与酶可逆性共价结合,且不会诱导β-内酰胺酶产生

近三年内国内抗生素项目投资遇冷,但实际情况是近三年的抗生素在医院的销售占比并未下降(具体数字可参考南方所林建宁的2015预测报告),与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化,含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。 

1、项目概述

国际通用名:avibactam

中文通用名:阿维巴坦

化学名称:[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-6-]硫酸单酯

化学结构式:

 

FDA适应症:成人复杂性腹腔内感染;复杂性尿路感染(cUTI),包括肾脏感染(肾盂肾炎);革兰氏阴性菌感染

2、国外研发进展

阿维巴坦与抗生素联合的复配产品目前状态见下表1

1 处于申请状态的的含有阿维巴坦复方制剂

联用药品

国家

状态

日期

阿维巴坦+头孢他啶[1]

美国

Registered

2015-2-25

欧洲

Phase 3

2011-12-31

日本

Phase 3

2012-7-31

阿维巴坦+头孢洛林酯[2]

美国

Phase 2

2010-12-31

澳大利亚

Phase 1

2012-5-31

阿维巴坦+噻肟单酰胺菌素[3]

英国

Phase 1

2012-9-30

美国

Discovery

2012-9-30

爱尔兰

Discovery

2014-7-1

 

 

 

3、国内申报情况

 国内暂无同步注册信息。

4、作用机制及该机制优势和特点

1.作用机制

 

 

β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键,开环形成共价结合物,得酶-抑制剂复合体,为酶抑制形式,且不发生水解,再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合,致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中,阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复,因而具有长效的抑酶作用[4]

 2.该机制的优势与特点

经典β-内酰胺酶抑制剂均属于β-内酰胺类化合物,抑酶机制基本相同。与β-内酰胺酶形成非共价键Michaelis复合体,丝氨酸亲核进攻酰胺键,β-内酰胺环开环,再经重排等使酶失活,自身结构也被破坏,故也称为自杀性酶抑制剂。阿维巴坦与经典β-内酰胺酶抑制剂的作用机制有本质的区别,经典β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用,但阿维巴坦抑制C类酶作用显著,抑酶谱更广。与已上酶抑制剂相比,阿维巴坦不会诱导β-内酰胺酶产[4]

2 阿维巴坦与现有β-内酰胺酶抑制剂特点比较

名称

结构式

原理比较对比

阿维巴坦

    阿维巴坦与现有三个酶抑制剂的增效原理基本相同,但通过结构的改进大幅提升效力。

    经典β-内酰胺酶抑制剂与头孢主环具有相似结构,四并五元环结构主体,与内酰胺酶结合后即被水解破坏,故也称为“自杀式酶抑制剂”,阿维巴坦在结构式改为五并六元环,与β-内酰胺酶丝氨酸形成共价结合物,且不发生水解,再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦,致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中,阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复,因而具有长效的抑酶作用

克拉维酸

舒巴坦

他唑巴坦

 

 

 

阿维巴坦 (avibactam, NXL-104) 属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂,其本身并没有明显的抗菌活性, 但能抑制A (包括ESBL KPC) C 型的β-内酰胺酶。因此, 与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时, 具有广谱抗菌活性, 尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC 酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC 和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。值得一提的是, 阿维巴坦能恢复头孢类抗生素对绝大多数的测试菌株的活性。此外, 体外测试表明阿维巴坦与头孢他洛林酯合用时, 产生抗药性变异的机会较小。虽然阿维巴坦并不能抑制金属β-内酰胺酶 (MBLs), 但它可以降低含有AmpC酶的铜绿假单胞菌对头孢他啶的抗药性[5]

5、合并用药及临床情况总结

5.1.阿维巴坦+头孢他啶 avibactam + ceftazidime [1]

该联合用药用于腹腔感染、复杂性尿路感染以及医院获得性肺炎的3期临床已开展,主要报道的临床试验结果如下:

腹腔感染II期临床

200811月,二期临床开展。在美国,有一项多中心、随机、单盲、活性对照、平行分配的研究,150名患者服用125mg阿维巴坦联合150mg头孢他啶每日三次,或亚胺培南联合西司他丁一天四次,主要终点效应包括基于5-9天治疗后安全性与忍耐度回访测试的微生物响应。患者可选择在治疗4天后改用口服环丙沙星。20119月,来自135名患者的临床试验数据呈现在于芝加哥召开的第51届学科会议。(治疗5-9天的)治疗测试回访结果显示如下:

 

头孢他啶+阿维巴坦(n=27

亚胺培南+西他司丁组(n=35

有利微生物的响应

70.4%

71.4%

在后期回访末期。在各组中显示有利微生物的响应的患者人数比例是相似的。

复杂腹内感染III期临床

2012年第二季度,对于患有复杂腹内感染住院患者的三期临床开展。来自RECLAIM-1RECLAIM-2的合并头条数据于20148月被报道,结果显示随机后28天到35天,在临床治愈率方面CAZ-104的终点效应统计上与美罗培南相比显示非劣效性。

201112月,患有复杂腹内感染患者的三期临床试验开展;20124月,该多中心、随机、双盲、平行对照组试验开始招募患有复杂腹内感染的住院患者(预计n=1106),在美国、南美、南非、欧洲、以色列、墨西哥以及远东开展,对比评价CAZ-104联合甲硝唑与merepenem;主要终点效应为2835天后的临床治愈效果;同时预计在20146月完成。20148月,来自RECLAIM-1RECLAIM-2的合并头条数据显示CAZ-104联合甲硝唑与merepenem2835天后的临床治愈效果相比显示非劣效性。

 

 

 

5.2.阿维巴坦+头孢洛林avibactam sodium + ceftaroline

头孢洛林属第五代头孢菌素,对革兰阴性菌的活性与近几代头孢菌素相当,对包括MRSA在内的革兰阳性菌具有强大的抗菌活性,药用形式为头孢洛林酯。

2012年研究发现,健康受试者体内,头孢洛林酯与阿维巴坦无明显药代动力学方面的相互作用。剂量高达1800mg时,依然具有良好的耐受性,未见严重不良反应。

研究表明,产生超光谱β-内酰胺酶ESBL肠杆菌对头孢洛林-阿维巴坦(1+1mg/L)敏感。阿维巴坦浓度≤4mg/L时,阿维巴坦能够恢复头孢洛林对所有产β-内酰胺酶(除金属β-内酰胺酶外)肠杆菌的抗菌活性。头孢洛林-阿维巴坦可作为由多药耐药肠杆菌或MRSA引发感染的可选治疗方案[4]

阿维巴坦+头孢洛林目前正处于2期临床研究中,对比其与多利培南治疗复杂尿路感染的效果,结果未见报道[6]

5.3.阿维巴坦+氨曲南  avibactam+aztreonam[4]

氨曲南属单环类β-内酰胺抗生素,主要对革兰阴性菌有效,对β-内酰胺酶高度稳定,但不动杆菌属、假单胞菌属(除铜绿假单胞菌外)、革兰阳性菌或厌氧菌均耐药。

2013年,Crandon等试验发现,单用氨曲南只有2株(2/14)肠杆菌被抑制,联用阿维巴坦则所有的肠杆菌(14/14)被抑制,阿维巴坦剂量为375mg600mg时,药效无明显差异。联用对同时产金属β-内酰胺酶和ESBLsC类酶革兰阴性菌具有抑制作用。

目前正进行阿维巴坦/氨曲南的1期、随机双盲,3部分试验,研究对健康受试者的安全性与耐受性[6]

5.4.其他联用

2012年,Dubreui等研究发现,头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑三药联用(8:8:1)抑制了91.8%290/316)的厌氧菌菌株,对大多数菌株均显示出增效或协同作用,且未发现菌株耐药。这对于防治日益严重的厌氧菌耐药具有深远的意义。阿维巴坦与亚胺培南、头孢吡肟联用也有报道,但活性和作用范围不及联用头孢他啶、头孢洛林[4]

 

6β内酰胺酶抑制剂

 

 

已上市的三种β-内酰胺酶抑制剂

克拉维酸clavulanate or clavulanic acid是临床上应用最早的一类β-内酰胺酶抑制剂,是β-内酰胺类物质产生菌棒状链霉霉菌(Streptomyces clavuligerus)的代谢产物,紧接着出现了舒巴坦sulbactam以及他唑巴坦tazobactam。这些β-内酰胺酶抑制剂与盘尼西林结构相似,单独使用抗菌活性较弱,当与β-内酰胺抗生素联用时,他们能够不可逆地结合β-内酰胺酶,保护抗生素活性,避免其失活。

 

在美国广泛使用的β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂(BLIC)的组会有4个:阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨比西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦。阿莫西林/克拉维酸仍是市场上至今唯一一个口服BLIC,替卡西林/克拉维酸是第一个BLIC注射剂。舒巴坦为半合成的β-内酰胺酶抑制剂,1987年被批准与氨比西林联用,与其他β-内酰胺酶抑制剂一样,舒巴坦单独使用抗菌效果弱,但对不动细菌属有活性,且临床上仅用于针对该种属微生物引起的感染。他唑巴坦与舒巴坦结果类似,最初是用于与哌拉西林联合用药。

4BLICs 一般对于 class A β-内酰胺酶有活性,但其活性根据不同的β-内酰胺酶抑制剂而不同。而且这4BLICs在某些临床感染的使用上仍存在争议,他们对碳青霉烯酶无活性,而且对C类酶(AmpC)无临床作用,另外对大多数B类或D类酶没有活性[6]

3  β-内酰胺酶抑制剂复方应用[6]

抑制剂

抗菌谱

联用抗生素

特点或现状

克拉维酸

A类窄谱

AESBLs

阿莫西林

替卡西林

已上市的β-内酰胺抑制剂,具体介绍见已上市的三种β-内酰胺酶抑制剂

他唑巴坦

A类窄谱

AESBLs

一些C类酶

哌拉西林

Ceftolozane

舒巴坦

A类窄谱

AESBLs

氨比西林

哌拉西林

头孢哌酮

阿维巴坦

A类窄谱

AESBLs

A碳青霉烯酶

一些C类与D类酶

头孢洛林

头孢他啶

氨曲南

是目前最被看好的非β-内酰胺抑制剂,抑酶谱广[5]

Relebactam (MK-7655)

A类窄谱

AESBLs

A类碳青霉烯酶

一些C类酶

亚胺培南

与阿维巴坦结构相似,目前正处于2期临床研究

meropenem (RPX-7009)

A类窄谱

AESBLs

A类碳青霉烯酶

一些C类酶

比阿培南

新型硼酸β-内酰胺酶抑制剂,目前处于3期临床研究

 

7、毒副作用

单用阿维巴坦无严重不良事件,最常见的副作用为用药部位擦伤(12%)和头痛(6%),其它副作用有口干、发热、精神紧张、味觉障碍、头疼和多汗,均症状轻微。总而言之,阿维巴坦引发的不良事件轻微[4]

阿维巴坦与头孢他啶、头孢洛林等抗生素联用时,耐受性良好,无严重不良反应报道。据报道,阿维巴坦与头孢他啶联用时,最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、发热等,其中大多数为轻微或中度程度,而且可能与所处的医疗条件相关[7]


 

 

 

8、本品相关市场情况预估

我国抗生素市场经过四年多的“限抗”整顿后临床用抗生素发生了结构性改变,含有三种β-内酰胺酶抑制剂复方的用药额却呈上升趋势。其用药额全身用抗菌药的比例从2011年的16%,上升到2014年的20%,说明临床对β-内酰胺酶抑制剂的应用倾斜。

 

1 抽样统计医院用药全身用抗菌药及含β-内酰胺酶抑制剂用药额变化

(数据来源:北京国药诚信资讯发展有限公司 中国医院药品分析)

 

根据Thomson Reuters Pharma®的阿维巴坦/头孢他啶报告中的市场份额预计如下图所示[1]

 

 

 

上图市场预估表中可与阿维巴坦等β-内酰胺酶抑制剂联用的头孢类抗生素目前相关产品及状态见下表[8]

4 可与阿维巴坦复方的相关抗生素药物申请状态

抗生素

相关药品名称

目前状态

日期

cefcapene

cefcapene

上市

2014-11-12

ceftaroline

avibactam sodium + ceftaroline (iv, MRSA infection), Actavis/AstraZeneca

2期临床

2014-11-12

ceftaroline fosamil

上市

2014-11-12

ceftolozane

ceftolozane sulfate + tazobactam

预注册

2014-11-11

ceftolozane sulfate

无发展报道

2014-10-18

ceftolozane sulfate (inhaled, bacterial respiratory infection), Cubist

无发展报道

2013-11-19

ceftriaxone

ceftriaxone

上市

2014-10-31

ceftriaxone sodium + tazobactam sodium (bacterial infection), Helpson

2期临床

2014-8-11

 

ceftriaxone sodium + sulbactam sodium (intravenous, bacterial infections), Zhongshan Joint Weihua Pharmaceutical

3期临床

2014-6-23

 

ceftriaxone sodium + tazobactam sodium 6:1 (intravenous infusion, bacterial infection), Xiangbei Welman Pharmaceutical

2期临床

2014-3-6

ceftriaxone sodium + sulbactam sodium (intravenous, bacterial infections), Xiangbei Welman Pharmaceutical/Nanjing Yoko Pharmaceutical

上市

2013-9-2

ceftriaxone (controlled release, bacterial infections), ORx Pharmaceutical

1期临床

2013-7-31

ceftriaxone (oral), Cubist

终止

2013-7-31

cefuroxime

cefuroxime (antibacterial), GlaxoSmithKline

上市

2014-10-31

cefuroxime sodium + sulbactam sodium 2:1 (intravenous, bacterial infection), Shenzhen Salubris Pharmaceuticals

3期临床

2014-10-13

cefuroxime

上市

2014-9-29

cefuroxime sodium + tazobactam sodium (intravenous, bacterial infection), Shenzhen Salubris Pharmaceuticals

Discovery

2014-7-4

cefuroxime sodium + sulbactam sodium (intravenous, bacterial infection), Beijing Red Sun Pharmaceutical

1期临床

2013-10-11

 

结语

阿维巴坦在酶抑制类因其具有长效,抑酶广谱,不会诱导β-内酰胺酶产生的特殊性。与现有临床使用的β-内酰胺酶抑制剂相比具有补充和强化的意义。同时具有药代动力学稳定、毒副作用微弱、耐受性强,符合临床对抗菌药物耐药菌方面的开发需要和合理的复方制剂。

 

 

参考文献:

 [1] avibactam sodium + ceftazidimeTHOMSON REUTERS PHARMATM, 12-NOV-2014

[2] avibactam sodium + ceftarolineTHOMSON REUTERS PHARMATM, 12-NOV-2014

[3] aztreonam + avibactamTHOMSON REUTERS PHARMATM, 12-NOV-2014

[4] 新型β-内酰胺酶抑制剂——阿维巴坦的研究进展,国外医药抗生素分册,2014年第35卷第2

[5] 抗革兰阴性细菌感染抗生素的研发新进展,药学学报,2013, 48 (7): 993−1004

[6] Kimberly A. Toussaint, Pharm D, Jason C. Gallagher, PharmD, β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combinations: From Then to NowAnnals of Pharmacotherapy, DOI: 10.1177/1060028014556652 

[7] Philippe Lagacé-Wiens, Andrew Walkty, James A Karlowsky, Ceftazidime–avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections, Core Evid, 2014, 9:13-25.