ICHQ1B 稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验

1996年11月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段

1. 通则
    ICH关于新原料药和新药制剂稳定性试验的指导原则（以下称总指导原则）指出光照试验是强力破坏试验中的重要组成部分。本文是总指导原则的附加说明，提出了光稳定性试验的一些建议。
A. 序言
    新原料药和新制剂的光稳定特性应经过考察，以证明光照不会引起不可接受的变化。通常，光稳定性试验只需按照总指导原则中“批次选择”，选做一批样品。在某些情况下，如这个产品发生变更或变化时（如处方、包装），应重新进行这些研究。这些研究是否必须重新进行取决于申报文件中所测定的该物质的光稳定特性和产品变更或变化的类型。
    本指导原则主要阐述注册申报新分子实体及其制剂所需报送的光稳定性试验资料，不包括已发放的药物（如在使用中的）光稳定性试验和总指导原则中未包括其用法的药物的申报内容，如果有科学合理的其他替代方法也可采用。

光稳定性试验研究包括
i) 对原料药试验
ii) 对除去内包装的制剂试验
如需要，再进行
iii) 对出去外包装的制剂试验
如需要，再进行
iv) 上市包装的制剂试验。
制剂按判断图指示进行光稳定性试验到何种程度，取决于在哪一步光照试验下发生了可以接受的变化。“可接受的变化”是指该变化在申报者论证合理的限度内。光敏性药物和制剂标签的规范要求，由国家/地区制定。
B.光源
    以下所述的光源可用于光稳定性试验。除非采用其他合理的方法，申报者应对温度进行合适的控制，以减少环境温度变化的影响，或在相同环境中加一暗度控制样品（避光对照）。药物生产者/申报者可根据光源制造商提供的光谱分布说明书来选择方法1和2中介绍的光源。
方法1
    采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯，氙灯或金属卤化物灯。D65是国际上认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]。D65相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光出去。
方法2
    相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。
1. 冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的输出功率。
2. 近紫外荧光灯，其光谱范围为320-400nm，在350-370nm有最大发射能量；在320-360nm及360-400nm谱带范围的紫外光均应占有效显著的比例。
C. 方法
    在确认研究中，样品应暴露在总照度不低于1.2×106Lux.hr,近紫外能量不丢200w.hr/㎡的光源下，在原料药和制剂见进行直接比较。
    样品可与经过论证过的光化线强度测定系统并排暴露于光照下，以确保获得指定的光暴露；或在用经校正的测光仪/照度仪监测的条件下，持续相当长的时间。附录中提供了光化线强度测定方法的例子。

    若用遮光对照样品（如用铝箔包装）作为暗度控制（dark controls）来考察由热引起的变化对总变化的影响，应使其与受试样品并排放置。
2.原料药
    对于原料药来说，光稳定性试验应包括两部分：强制降解试验和确认试验。
强制降解试验研究的目的是对原料药的总的光敏性进行研究评价，以建立测试方法和说明降解路径。强制降解试验对象包括对原料药本身和/或对它的简单的溶液/混悬液，以确证分析方法。在这些研究中，样品应盛装在化学惰性的透明容器中。强制降解研究中可能使用各种暴露条件，这取决于药物本身的光敏性和所使用的光源强度。为建立和论证测试方法，只要发生大量分解，即可停止暴露和终止研究。对于光稳定性物质，在合理的光暴露后即可以终止研究。这些试验可由申报者自己设计，但申报者应对达到的暴露水平提供证据。
    在强制条件下，可以观察到在确认研究条件下不易生成的分解产物，这一信息对建立和论证分析方法是有用的。如果实际证明这些降解产物在确认研究中并不会产生，就不必对他们进行检测。
    接着应进行确认研究，以提供对该原料药的处理、包装、标签等所需要的信息（设计这些研究所需的信息，参见1.c方法和2.a样品的放置项下的要求）。
一般来说，在研制阶段只需测试一批样品，如果药物明显光稳定或光不稳定，可以根据总指导原则，选择一批样品来确定光稳定性特征。如果确认研究结果不明确，应加试两个批号的样品，样品选择应符合

总指导原则。
A. 样品的放置
    应认真考虑受试样品的物理性质，并应采取措施如冷藏和/或置密闭容器中，以确保物理状态变化，如升华，蒸发，熔化所造成的影响为最小。应采取各种预防措施使供试品光照时少受其他因素的影响。无论与进行的试验有无关系，都应考虑并排除样品与包装材料之间可能存在的相互反应。
固体原料药的样品，应取适量放在适宜的玻璃的或塑料的碟中，必要时以适宜的透明盖子保护。固体药物应分散在容器中，厚度不超过3mm。液体药物应存放在化学惰性的透明容器中。
B.样品的分析
    光暴露时间一到，就要检查样品所有物理性质（如外观，溶液的颜色或澄清度）的变化并进行含量和降解物的测定。采用的方法应经论证，可正式它适合检测光化反应产生的降解物质。
对于固体原料药的取样，应确保在每一项试验中所用的样品具有代表性。对于光照后可能会不均匀的物质，取样时需将整个样品均质化。如果试验中有用于暗度控制研究的样品（可用各种方法保护起来不受光照），则应与光找过的样品同时测定。
C.结果判断
    “强制降解”研究应设计成能为建立和论证“确认研究”的试验方法提供所需的信息。这些试验方法应能分辨和检测确认研究中出现的光降解物质。在评价这研究结果时，重要的是应认识到他们是强力破坏试验的一部分，而并不是设计成去建立这些光降解变化的定量和定性程度。
    确认研究应能确定制剂的生产和处方配置中所必要的预防措施，以及是否需要避光包装。当评价确认研究的结果，以确定光照所引起的变化的认可范围限度时，必须同时考虑其他正式稳定性研究的结果，以确保药物在使用期内符合规范要求（见ICH稳定性及杂质指导原则）。